4月7日晚，《自然—遺傳學(xué)》發(fā)表中科院上海營養(yǎng)與健康所研究員汪思佳團隊和中科院院士、復(fù)旦大學(xué)教授金力團隊聯(lián)合國內(nèi)外科研機構(gòu)，關(guān)于東亞面部獨特性遺傳進化機制方面的最新研究。

研究人員在迄今為止最大規(guī)模的東亞人群數(shù)據(jù)中，通過一套基于圖像分析與計算機算法的人類頭面部特征自動量化方法，進行頭面部表型與基因型的相關(guān)分析。并從遺傳與進化角度，解析了人類頭面部表型差異熱點規(guī)律，揭示了部分東亞獨特面部形態(tài)的遺傳作用機制，也定位出造成歐亞面部差異的遺傳因素。

揭示部分東亞獨特面部形態(tài)的遺傳作用機制      受訪者供圖

解析東亞面部遺傳結(jié)構(gòu)

頭面部形態(tài)是一項由復(fù)雜形態(tài)組合而成的遺傳性狀。不同群體的頭面部特征具有顯著差異，與人類的起源、遷徙及進化緊密關(guān)聯(lián)。東亞與歐洲人群面部形態(tài)差異顯著，這背后受到怎樣的遺傳因素影響？其中是否存在自然選擇作用？而且，人臉形態(tài)數(shù)據(jù)維度高且復(fù)雜，如何結(jié)合數(shù)學(xué)與生物學(xué)進行頭面部表型的量化？

為解決上述問題，研究人員基于近萬例3D人臉圖像，構(gòu)建出一套結(jié)合解剖學(xué)信息的面部分割方法。他們將面部區(qū)域聚合為10塊主要結(jié)構(gòu)，分別為額頭、眉弓、眼睛、顳部、顴部、鼻部、面頰、嘴上、嘴下以及下頜。這樣，獲取的分割后面部表型能完美對應(yīng)到各個解剖學(xué)位置，為后續(xù)開展遺傳學(xué)解析奠定了基礎(chǔ)。

“人類頭面部形態(tài)具有很高的遺傳度。” 汪思佳對《中國科學(xué)報》說，“我們要弄清的問題是，人群間的面部差異究竟受到何種遺傳機制調(diào)控？”

研究團隊利用多變量典型相關(guān)分析，定位了244個影響東亞群體頭面部形態(tài)的遺傳變異，證實面部特征作為典型的復(fù)雜性狀由多基因共同影響。此后，他們與歐洲團隊合作，進一步發(fā)現(xiàn)亞歐人群之間的差異信號可能功能同質(zhì)，只是因為頻率變化所造成的。

“研究中，我們還發(fā)現(xiàn)頭面部相關(guān)基因主要富集在胚胎發(fā)育后期調(diào)控基因的增強子中，參與骨骼系統(tǒng)發(fā)育、區(qū)域化模式調(diào)控以及組織生成等功能。”該論文共同第一作者、復(fù)旦大學(xué)人類表型組研究院博士后張曼菲說，“通過全表型組關(guān)聯(lián)分析（PheWAS）發(fā)現(xiàn)，影響面部形態(tài)的相關(guān)遺傳位點也影響著體成分、體質(zhì)和毛發(fā)等其他人體表型特征。”

值得一提的是，本研究發(fā)現(xiàn)面部形態(tài)表型相關(guān)的一個基因位點（rs6843082）與房顫風(fēng)險存在顯著關(guān)聯(lián)。

“相關(guān)位點曾被報道可能影響心源性栓塞性中風(fēng)和缺血性中風(fēng)，這提示我們——面部特征表型可能與心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險存在關(guān)聯(lián)。”汪思佳說。

展現(xiàn)歐亞面部差異

相較于歐洲人，東亞人的面頰更突出，眉弓、鼻部更為平緩。這種不同人群間面部差異的遺傳機制吸引著眾多學(xué)者深入探究。

為了挖掘亞歐人群的關(guān)鍵面部差異的遺傳基礎(chǔ)，研究團隊首次將多基因評分（PGS）方法推廣到復(fù)雜形狀表型上，創(chuàng)新性地提出了多基因形狀分析（PSA）方法，為面部形態(tài)的模擬提供了可視化基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)，歐亞不同人群的真實面部形態(tài)差異與利用PSA模擬的由遺傳因素影響的歐亞特征一致性很高，進而定位了13個影響東亞特有面部特征相關(guān)的遺傳因素。同時，相關(guān)位點無論從效應(yīng)還是產(chǎn)生時間上而言，都能較好地符合東亞起源/衍生的猜測。

“比如，基因位點rs8068343作為SOX9附近的獨立位點，在歐亞人群之間具有顯著的頻率差異，造成鼻部更突出的基因型在歐洲占據(jù)主導(dǎo)。”張曼菲補充說，“我們據(jù)此推測，該位點很可能引起歐亞之間的鼻部差異，而SOX9附近的其余三個位點更多地影響人群內(nèi)部差異。”

揭示鼻部適應(yīng)性選擇機制

該研究利用了多種自然選擇分析方法，首次從遺傳角度挖掘了面部受到選擇的熱點區(qū)域，發(fā)現(xiàn)歐亞鼻部差異很可能由于在歐洲受到適應(yīng)性選擇，在東亞受到遺傳漂變導(dǎo)致。

“這一結(jié)論揭示了自然選擇導(dǎo)致不同群體面部鼻子形狀產(chǎn)生差異的機制。”汪思佳說，“同時也提示研究者下一步可以結(jié)合古DNA及氣候數(shù)據(jù)開展分析，將古人鼻部與眉弓形態(tài)的進化與氣候變化構(gòu)建關(guān)聯(lián)，為東亞人群體質(zhì)表型的復(fù)雜性和多樣性演化機制提供新思路。”

金力表示，該成果是在人類表型組計劃推進過程中，以表型組學(xué)理念、范式和方法開展生命科學(xué)研究的又一次成功嘗試。“首次闡明了不同人群面部表型差異的潛在遺傳基礎(chǔ)，大大拓展了東亞面部表型遺傳學(xué)的知識，對人類自身的認識具有重大意義”。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41588-022-01038-7

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