“很多年前科學家就開始了對不可成藥靶點的研究，也有很多類似藥物進入了臨床試驗階段。雖然這項研究的概念和手段不算是原創，但是要實現這樣的結果，特別是針對一個突變蛋白的激活態，其實需要經過大量深入嚴謹的工作。”

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當地時間8月17日，《科學》（Science）雜志發文稱，美國精準腫瘤學醫藥企業Revolution Medicines和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Cente）的科學團隊展示了使用小分子藥物靶向“不可成藥”靶點的新策略。

KRAS蛋白曾經是著名的“不可成藥”靶點。在這項研究中，科學家們試圖開發針對激活狀態的KRAS G12C突變體的抑制劑。最終，他們開發了基于化合物RMC-4998的激活態KRAS G12C分子膠抑制劑——RMC-6291。

目前，RMC-6291已進入1/1b期臨床試驗，正在攜帶KRAS G12C突變體的實體瘤患者中評估其安全性并進行劑量優化，最初的研究將聚焦于非小細胞肺癌患者，并可能包括結直腸癌患者。

在本次實驗中，研究人員將注意力放在一個名為CYPA的分子伴侶蛋白上，CYPA最初作為免疫抑制藥物環孢菌素A（cyclosporin A）的受體被發現。它與環孢菌素A結合之后，能夠與鈣調磷酸酶（calcineurin）形成復合體并抑制磷酸酶活性。有趣的是，CYPA或環孢菌素A并不能獨自與鈣調磷酸酶結合。這一作用揭示了分子膠的作用機制——小分子藥物可以將兩個原本沒有相互作用的蛋白拉到一起來產生活性。

基于這一發現，研究團隊嘗試對與CYPA結合的天然產物進行改造，經過多輪基于結構的化合物優化，研究人員發現了名為RMC-4998的候選分子膠化合物。

論文作者指出，CYPA與激活狀態下KRAS G12C突變體結合的界面包含了多個氨基酸之間的相互作用，這種作用機制讓分子膠藥物能以更高的選擇性靶向抑制KRAS G12C的活性。而且，由于分子膠介導的相互作用，藥效更不容易因為KRAS G12C或CYPA蛋白上出現的基因突變而受到抑制，這意味著針對RMC-4998和RMC-6291的耐藥性突變更難產生，因此它們在臨床應用中可能表現出更持久的療效。

同期發布的評論文章指出，這種結合結構生物學、理性設計和醫藥化學的設計方法，與高通量篩選相結合，有望更快開發分子膠療法，靶向多種“不可成藥”靶點。

這并非醫學界第一次打破KRAS不可成藥“魔咒”。此前，科學家曾發現KRAS G12C突變體的半胱氨酸可以被共價小分子藥物靶向，這一突破最終帶來了美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的兩款KRAS抑制劑——sotorasib和adagrasib，用于治療至少接受過一種前期全身治療的KRAS G12C突變非小細胞肺癌（NSCLC）患者，不過這些抑制劑均靶向KRAS G12C突變體的失活狀態，而且患者可能在接受治療后產生耐藥性。

在清華大學、比爾及梅琳達·蓋茨基金會和北京市政府共同發起成立的獨立運營、非營利性全球公共衛生與藥物創新機構——全球健康藥物研發中心（GHDDI）主任、清華大學藥學院創院院長丁勝看來，此項研究的意義在于工作量大、投入大，研究手段嚴謹深入。“其實很多年前科學家就開始了對不可成藥靶點的研究，也有很多類似藥物進入了臨床試驗階段。雖然這項研究的概念和手段不算是原創，但是要實現這樣的結果，特別是針對一個突變蛋白的激活態，其實需要經過大量深入嚴謹的工作。”丁勝表示，實際上并非所有分子設計都能做到概念和手段都十分清晰，這就需要不斷做出調整和更改，且該實驗由制藥公司牽頭主導，所以投入比一般學校的實驗室更多。

美國阿拉巴馬大學伯明翰分校遺傳學博士周葉斌向澎湃科技解釋，傳統小分子藥物往往是直接激活或抑制一個蛋白質，這只能適用于部分靶點，也就帶來了“不可成藥靶點”的概念。KRAS是經典的不可成藥靶點，因為它作為一個激酶和底物，結合能力非常強，傳統小分子根本沒法插足。但KRAS G12C的突變，讓KRAS出現了傳統小分子能成藥的氨基酸位點，這也是多個現在上市以及在研的KRAS藥物的成藥機理。不過，周葉斌也表示，這仍然是一種偶然獲得的成藥可能。要讓更多不可成藥靶點成藥，就需要超越傳統小分子制藥技術。

據周葉斌介紹，現在比較熱門的技術有兩種，一種是PROTAC雙頭分子，它一頭和靶點結合，另一頭和降解蛋白質的蛋白酶結合，能專門把某個蛋白降解掉，而不需要小分子直接抑制某個蛋白。另一種就是此實驗中采用的分子膠技術，這類小分子可以把兩個蛋白結合起來，產生新的作用。比如在此研究中，分子膠把KRAS和另一種蛋白綁在一起，就阻斷了KRAS本身的功能。

“PROTAC和分子膠目前都還在驗證階段。最缺一個成功藥物來證實這兩個技術的可行性和有效性。同時，從應用前景來說，這類新技術都可以看作一種全新的制藥方式，如果能有一個藥物驗證成功，就有可能打開一個全新的制藥方法，也能幫助我們大概確定適合這些技術的靶點特征，會大大擴展潛在的新藥研發可能。”周葉斌說。

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