葛蘭素史克(GSK)日前宣布決定結束在細胞和基因治療方面的投資，更看好小核酸藥物的開發(fā)。為何放棄風頭正盛的細胞和基因治療，GSK寄予厚望的小核酸藥物又有怎樣的前景？
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細胞和基因治療競爭日趨激烈
細胞和基因治療領域，當前備受關注的是細胞免疫療法中的CAR-T療法(嵌合抗原受體T細胞免疫療法)，這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法，精準、快速、高效，且有可能治愈癌癥。
近年來，CAR-T療法治療腫瘤正逐漸成為腫瘤免疫治療的一個新領域。2013年，第一個“CAR-T”細胞由美國國家癌癥研究所合成，在過去的幾年時間里，包括新基醫(yī)藥和諾華在內的國際制藥巨頭以及國內南京傳奇、復星凱特、藥明巨諾、科濟生物、深圳普瑞金、藍鳥生物、信達生物、合源生物等20余家公司都在布局CAR-T療法的開發(fā)。
截至目前，全球已獲批上市8款CAR-T療法，中國境內已上市的CAR-T療法包括復星凱特的奕凱達(阿基侖賽注射液)和上海藥明巨諾的倍諾達(瑞基奧侖賽注射液)。合源生物的赫基侖賽上市申請也在去年12月獲國家藥監(jiān)局受理，并擬納入優(yōu)先審評審批。
智慧芽全球新藥情報庫數(shù)據(jù)顯示，截至2022年12月15日，全球開展的CAR-T臨床試驗數(shù)量達到2035條，在中國開展的有1096條，占比達到53.86%。
在細胞治療領域，GSK曾多方布局。不過，在2022年8月原CSO(首席科學官)Hal Barron博士離職，醫(yī)藥科學與技術高級副總裁Tony Wood接任以來，GSK在細胞治療領域的研發(fā)管線做出重大調整。據(jù)媒體報道，2022年10月，GSK終止與Lyell Immunopharm針對實體瘤的TCR-T(細胞受體基因工程改造的T細胞療法)合作項目，退出細胞治療2.0聯(lián)盟。同月，GSK又放棄與Adaptimmune合作的NY-ESO細胞療法。2022年12月，GSK與Immatics關于TCR-T療法的合作計劃也宣告終止。
根據(jù)多家媒體報道，GSK全球首席執(zhí)行官艾瑪·沃姆斯利(Emma Walmsley)近日提及，雖然CAR-T等細胞療法在治療血液類腫瘤中取得重大成功，這一賽道卻已太過擁擠，將其擴展到實體瘤的前景比當初想象的更具挑戰(zhàn)性。考慮到所有的開發(fā)和制造成本以及可能面臨的風險，繼續(xù)在基因和細胞治療領域投入并不是GSK的最佳選擇。
GSK重點發(fā)力小核酸藥物領域
2022年12月，GSK與Wave Life Sciences達成總額多達33億美元的合作，以共同推進寡核苷酸藥物(即小核酸藥物)的研究，包括GSK最多8個以及Wave最多3個項目。其中，最重要的是一款臨床前在研小核酸藥物WVE-006，GSK將通過此次合作獲得該藥的全球獨家權利。今年2月，GSK正式啟動與Ionis合作的兩項反義寡核苷酸(ASO)新藥bepirovirsen治療慢性乙肝的三期臨床試驗，旨在評估該藥用于治療慢性乙肝患者的有效性及安全性。
業(yè)內也據(jù)此認為，GSK今后重點發(fā)力的方向是寡核苷酸藥物(即小核酸藥物)。小核酸是指包括小干擾RNA(siRNA)、反義寡核苷酸(ASO)、微小RNA(miRNA)、RNA激活(saRNA)、核酸適配體(Aptamer)等的寡核苷酸分子。小核酸藥物由核苷酸組成，是與小分子藥物、抗體藥物完全不同的全新藥物類別。其中，反義寡核苷酸(ASO)和小干擾RNA(siRNA)應用廣泛，二者主要作用于細胞質的mRNA(信使核糖核酸)，通過堿基互補識別和抑制靶mRNA，實現(xiàn)對蛋白表達的調控，達到治療疾病的目的。
高特佳投資研究院2022年的一篇研報數(shù)據(jù)顯示，2013-2018年，全球有6款治療罕見病的小核酸藥物上市。此后，小核酸藥物進入快速發(fā)展期，近4年間上市7款藥物，這些藥物的臨床試驗周期多為5-6年，短于傳統(tǒng)藥物研發(fā)周期。因具有候選靶點豐富、研發(fā)周期短、臨床開發(fā)成功率高等優(yōu)點，小核酸藥物正越來越受到藥企關注。在治療領域方面，已上市藥物中，86%用于治療罕見的遺傳性疾病。
2021年，上述藥物的全球銷售總額超30億美元。Research And Markets近日發(fā)布的一份寡核苷酸合成市場報告提到，2022年全球寡核苷酸合成市場規(guī)模達到61億美元，預計2030年增長到199億美元，復合年增長率15.9%。2022年美國寡核苷酸合成市場規(guī)模約為17億美元。中國作為世界第二大經(jīng)濟體，預計到2030年寡核苷酸合成市場規(guī)模將達到49億美元，復合年增長率為21.5%。
國內外多家企業(yè)布局小核酸藥物
小核酸藥物中頗具代表性的產品，便是在國內曾因“70萬元”天價備受關注，又在2021年國家醫(yī)保談判中以3.3萬元價格被納入國家醫(yī)保目錄的脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)治療藥物諾西那生鈉。據(jù)渤健2022年年報數(shù)據(jù)顯示，諾西那生鈉在2022年銷售額雖然同比下滑5.83%，仍然達到17.94億美元。
除GSK外，諾華、羅氏、阿斯利康、諾和諾德、武田等制藥巨頭也通過合作、并購等方式進軍小核酸藥物領域。
國內方面，圣諾醫(yī)藥是國內研發(fā)小核酸藥物的代表性企業(yè)，于2007年在美國成立，是全球唯一一家同時在中美兩國經(jīng)營的臨床階段RNA療法公司，構建了豐富的核酸干擾創(chuàng)新藥研發(fā)管線。該公司尚未有產品獲批上市，研發(fā)管線中，小干擾藥物STP705研發(fā)進展最快，針對鱗狀細胞原位癌的臨床試驗已進入二期。除此之外，該藥還在開發(fā)非黑色素瘤皮膚癌、肝癌等適應癥。圣諾醫(yī)藥還與信達生物、君實生物、沃森生物、香雪制藥等國內上市企業(yè)多有合作。
另一家專注于小核酸藥物研發(fā)的本土代表性企業(yè)為瑞博生物，其在研藥物主要為小干擾RNA(siRNA)、反義寡核苷酸(ASO)和核酸適配體藥物。據(jù)公司官網(wǎng)披露信息顯示，針對2型糖尿病的反義核酸藥物RBD4988，全球已經(jīng)完成1個臨床Ⅰ期研究和3個Ⅱ期研究，在中國展開針對2型糖尿病的兩項Ⅱ期臨床試驗也已順利完成。針對乙肝的小干擾RNA(siRNA)在研藥物RBD1016在澳洲已完成臨床Ⅰa期研究，在中國香港的Ⅰb期臨床研究正在進行中。Ⅱ期臨床試驗在準備中。另一款靶向Caspases 2視神經(jīng)保護的小干擾RNA(siRNA)在全球已經(jīng)完成1個臨床Ⅰ期研究和1個Ⅱ/Ⅲ期國際多中心臨床研究。
今年1月31日，國家藥監(jiān)局還受理君實生物與潤佳醫(yī)藥聯(lián)合研發(fā)的降血脂藥物JS401注射液臨床試驗申請。該藥物是一種靶向血管生成素樣蛋白3信使RNA的小干擾RNA(siRNA)，也是首個獲得國家藥監(jiān)局受理的靶向血管生成素樣蛋白3的小核酸藥物。
（文章來源：新京報）
