多巴胺和內啡肽都是著名的“快樂物質”，但又有很大不同?！岸喟桶肥降目鞓贰比菀撰@得，打打游戲、刷刷抖音、吃點美食就來了；“內啡肽式的幸?！眲t要費些周章，一定強度的體育運動、優質社交、完成富有挑戰性的工作等，可以促進內啡肽的分泌，這些都要付出努力和汗水。 但中科院上海藥物研究所博士生王悅，這個愛玩愛笑的27歲女孩，已經比絕大多數中年人都更“懂”內啡肽了。 2023年1月12日，她作為共同一作在頂刊《細胞》上發表了一篇論文，闡述了阿片受體家族與內啡肽系統的分子作用機制，解答了這個領域里一些長期令人困惑的科學問題。 而就在短短2個月前，2022年11月10日，王悅剛剛作為共同一作在《細胞》上發表過一篇同領域的研究論文。 看到自己傾注大量心血的論文出現在國際知名的刊物上，把內啡肽作為研究對象之一的她，也感受到了那份深刻的“內啡肽式幸?！?。 在阿片肽大家族中，內啡肽只是一大類，此外還有內嗎啡肽、強啡肽、腦啡肽和痛敏肽等。 在生物體內，這類物質的分泌能起到緩解疼痛、減輕壓力等作用。 在罌粟中提取出來的嗎啡、人工合成的海洛因、芬太尼等阿片類藥物，同樣具有緩解疼痛的作用，且作用方式都是通過激活阿片受體來實現的。 但與人體自行分泌的內源性阿片肽不同，這些外來的阿片藥物可能造成嚴重的副作用，比如呼吸抑制和成癮等。事實上，長期使用阿片藥物導致的耐受和欣快感是阿片濫用的主要原因，除此之外，很多不法分子也將它們作為新型毒品進行販賣，對社會安穩造成了嚴重的影響。 如何開發出更好的阿片類藥物，這是王悅關心的科學問題。 “在人體內，阿片類物質要通過激活阿片受體來發揮作用。”她告訴《中國科學報》，阿片受體家族共有四個成員：μOR、δOR、κOR、NOPR，都屬于G蛋白偶聯受體。目前廣泛應用的小分子阿片藥物大多是靶向μOR設計的，在強效鎮痛的同時副作用也很明顯。為此科學家們試圖開發靶向其他亞型阿片受體的藥物，取得了一些成功，但也遭遇了很多阻礙。 “一個很重要的阻礙就在于，這些小分子藥物對受體的選擇性和專一性比較差，甚至會引發一些其他的副作用，比如致幻、驚厥、癲癇等，這直接導致了一些臨床試驗的終止。”王悅解釋道。 近幾年，人們越來越多關注多肽類藥物，相比外源的阿片小分子，人體內源的阿片肽有更好的生物活性和更強的受體選擇性，這讓它們更加安全。 “但要更好地設計改造阿片肽，開發更安全高效的藥物，我們就需要回答一個問題：這些內源性的阿片肽是如何選擇性地識別，并且激活不同亞型的阿片受體的？” 阿片肽和阿片受體的對應關系，就像一個復雜的連連看。 內啡肽不太挑剔，跟除了NOPR之外的3個受體都可以結合；腦啡肽只青睞κOR，痛敏肽獨愛NOPR，而與δOR的結合最具特異性的是一種來自青蛙皮膚表面的多肽：皮啡肽。 “這非常有意思。因為在我們看來，這4個多肽長得非常像，那4個受體長得也非常像，它們是怎么互相辨識的呢？”王悅笑道。 于是他們針對這幾種具有高度選擇性的多肽，解析了它們和對應阿片受體的高分辨率冷凍電鏡三維結構。結果發現，這幾種阿片肽的N端前四個氨基酸長得非常像，叫做YGGF基序，都插入到阿片受體高度保守的口袋里。但是阿片受體的胞外端，在序列和帶電性上都具有差異性，各自的配體在對應的結合位點也具有差異性。正是這些差異決定了阿片受體對阿片肽的選擇性結合。 “你可以把阿片肽的N端想象成一個信封，每個信封都比較相近。但在信封上寫有不同的地址，這些不同的地址就是阿片肽的C端，它們共同決定著這封信投遞到哪一個受體?！蓖鯋傉f。 阿片受體和阿片肽的選擇以及“信使-信箱”概念的結構基礎 在闡述了配體的選擇性特點之后，研究團隊進一步闡明了阿片受體通用的激活機制以及對下游Gi蛋白的選擇性特征。他們的工作為阿片類的多肽藥物設計提供了新的模板。 今年是王悅在中科院上海藥物所碩博連讀的第5年。預計今年6月份，她就會戴上博士帽，向人生的下一個階段進發。 如果時光倒流20多年，大概她本人也很難想到，自己未來會走出這么長、這么遠的一條路。 王悅的家鄉，在內蒙古自治區最西部的阿拉善高原，地廣人稀的沙漠地區。那里居住的多是蒙古族和回族同胞，像她這樣的漢族人反而更像是當地的“少數民族”。但王悅的家族人丁興旺，她的奶奶有8個孩子，姥姥這邊也有5個孩子。在這樣一個溫暖和諧的大家族里，王悅成了第一個研究生。 “其實我本來是個挺貪玩的人，但幸運的是，我總能交到成績特別好的朋友。為了能和她們玩到一起，有更多共同語言，我也‘不得不’好好學習?！蓖鯋傉{侃著自己。 就這樣，她一路考上吉林大學，又保研到上海藥物所。在這里，她遇到了改變自己一生的徐華強老師。 “我是徐老師的頭號粉絲?！彼实匦Φ?，“他從不push我們，但總會聲情并茂地給我們講述有關科研的方方面面。這時你就會覺得做科研是一件非常有魅力的事情?！?/span> 王悅這樣表達自己對專業的熱愛：日常為結構生物學“反黑”。 “我感覺不少人都對結構生物學這個領域存在一些誤解。比如每當看到中國科學家在很好的期刊上發表了結構生物學的研究，就常常有人說全靠冷凍電鏡啦，說AI很快就會取代這些科學家啦……” 面對這些聲音，王悅是這樣回應的：“結構生物學是生命科學的重要基礎之一，歷史上很多生物大分子結構的解析，都是顛覆了教科書的工作。我們在大學專業課里學到的很多信號通路，其發現很大程度上是建立在結構生物學的基礎之上。盡管現在AI技術可以比較準確地預測一些結構，但無法像科學家一樣做更深入的分析。事實上，我們的結構生物學研究并不會止步于結構，目的是去解釋其中的分子機理?！?/span> 對學生的這番理解，徐華強表示了肯定。他補充道：“我想結構生物學一個很重要的意義，就在于‘眼見為實’。孟德爾用豌豆實驗的大量統計數據分析才得出了遺傳學規律，而DNA雙螺旋結構被揭示后，就能用簡單的、可視化的方式去解釋這種規律的由來。這個簡單的結構奠定了現代分子生物學的基礎。 “大家現在覺得這個領域特別容易發表頂刊論文，是因為我們國家在這個領域的整體研究水平比較先進，可以把工作做到世界前沿。但不管是哪個領域，高水平期刊評判一項研究工作的標準都是一樣的，那就是是否回答了學術界關注的重大問題，是否對這個領域有深遠的影響，有沒有提供有價值的新發現、新知識?！?/span> https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.026 https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041
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