近年來，隨著生物醫藥創新企業崛起，市場不斷開放，藥企之間聯手開發醫藥市場的BD合作越來越頻繁，其中License in(許可引進)模式已經成為現階段藥企補充自身產品管線的主要手段之一。

然而，創新藥研發周期長、投入高、風險大，要想最終走向成功并非易事。因此，廣受藥企追捧的License in模式也非一勞永逸，因為研發過程不可控，一旦臨床開發終止或試驗失敗，前期投入的合作資金就有可能打水漂，還會給引進企業帶來諸多不利影響，如融資落空、股價下跌，甚至引發生存危機。

今年以來，全球市場涉及合作創新藥物的臨床開發終止事件頻發。

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例如今年4月，艾伯維宣布終止與BioArctic的合作，停止帕金森病治療藥物α-突觸核蛋白(aSyn)抗體ABBV-0805的后續臨床開發；同樣在4月，Nektar與百時美施貴寶宣布終止與Opdivo聯合使用的本加地爾的全球臨床開發計劃。

而7月，MacroGenics核心在研產品B7-H3單抗伊布妥組單抗II期臨床試驗遭遇終止，此前天境生物與MacroGenics達成合作獲得伊布妥組單抗在大中華區域的獨家臨床開發及銷售權；Sesen Bio宣布將終止免疫毒素Vicineum在美國的臨床開發，而齊魯制藥此前以3500萬美元引進Vicineum國內權益。

License-in是近年來國內生物醫藥行業流行的權益交易模式。該模式通過向產品授權方約定支付首付款、根據臨床試驗進度的“里程碑”款、銷售提成等條款，獲得產品在部分國家和地區進行開發、生產、銷售的權益。

License-in之所以受到藥企追捧，主要是因為在高風險高投入的創新藥賽道上，這是一條投入少、見效快，甚至能實現“彎道超車”的捷徑。“買買買”帶來的杠桿效應十分明顯，同時還能很好彌補企業產品管線短板、解決創新和商業化能力不足問題。目前，國內不少新興藥企“合作研發+許可引進”成為主打模式，代表企業有再鼎醫藥、云頂新耀、聯拓生物等。

當然，這背后的風險也很高，隨著臨床試驗深入推進，不可控因素也不斷增多，同時對合作企業的臨床開發和資金支撐能力要求越來越高。一旦遭遇臨床終止開發，那么前期的所有努力和成本支出也就付諸東流。

那么，在新藥研發越來越難、成本越來越高的情況下，企業該如何把控License-in背后的研發風險，避免“財藥兩空”？

對此，近日，阿斯利康全球執行副總裁、國際業務及中國總裁王磊在阿斯利康中國生態圈大會上接受21世紀經濟報道記者采訪時指出，阿斯利康對所有臨床數據數據，無論是動物數據還是一期、二期還是三期數據，或者是藥物毒理，都會仔細去看。“在選擇合作項目時，我們也會綜合評估被投企業的科技實力，盡可能的規避臨床試驗失敗的風險。”王磊說。

終止開發問題出在哪？

近年來，在應對行業“內卷”，增強創新能力的背景下，國內License in合作水漲船高，不僅廣受新興生物醫藥追捧，而且傳統醫藥龍頭企業也開始頻頻出手。其中，據行業機構統計，2020年國內藥企license in數量已經達到108件，首次突破百件。

而這背后是我國創新藥行業已迎來黃金時代，國內創新企業不斷增多，整體創新能力也快速提升，可以承擔更多的臨床研發工作。

根據IQVIA數據，隨著參與的戰略交易量不斷增加和更廣泛地使用創新試驗方法，在過去5年中，EBP(新興生物制藥公司)的試驗數量翻倍、研發管線數量增加，也因此EBP對醫藥創新的貢獻愈發舉足輕重。2021年，全球上市的新活性物質(NAS)數量創歷史新高，達到85種；其中48種由新興生物制藥公司研發，同樣創下歷史新高。

不過，近兩年，新興生物制藥公司的總體研發成功率在全球范圍來看略有下滑，這是由于一些初創的EBP公司在追求“高風險高回報”的項目，如研究新作用機制或下一代生物療法。與此同時，大型制藥公司開發產品的綜合成功率近年來已趨于穩定，2021年的綜合成功率為6.4%，但仍遠低于2015年的23%。

阿爾弗雷德健康中心淋巴瘤服務部負責人Constantine Tam教授在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，對于研究者或者醫生而言，在設計臨床試驗研究的時候必須要知道當地目標地區醫生的需求以及患者的需求，需要更好的滿足患者的需求。藥企需要清晰的明白監管機構相關的要求，以此為基礎進一步設計臨床試驗，這對于最終的結果得到相應當地官方機構的認可也是非常重要。

如Sesen Bio之所以暫停其核心ADC藥物Vicineum的臨床開發，其源于去年8月，FDA拒絕了Vicineum治療對卡介苗(BCG)無應答的高風險非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)的上市申請，要求檢查發現的以及與產品質量相關的CMC問題，并補充臨床和統計數據。

和鉑醫藥創始人、董事長兼首席執行官王勁松博士近日在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，臨床試驗設計是與疾病領域、疾病適應癥、產品的創新程度、臨床需求價值等諸多因素相關聯。至于臨床試驗只是進行臨床研發中的一個手段，最終的立足點是需要解決患者的需求，各個監管機構會綜合考量多個因素，推動創新產品加速上市。

整合專業資源減少失敗風險

除了聚焦臨床試驗本身，從當前的臨床試驗失敗原因來看，進一步的推動資源整合也成為當下亟待破局的方向之一。

創勝集團首席執行官錢雪明曾在接受21世紀經濟報道記者采訪時指出，要想獲得臨床試驗的成功，首先，我們需要發現靶標、驗證靶標，開發出藥物的前體；其次，如何優化藥物、優化開發生產工藝用于臨床用藥，或者更早一點用于GLP毒理實驗的藥物；再者，進行臨床研究。“一個產品要真正在國際監管機構得到認可，一定要按照國際規則辦事。要做到這點，首先是基礎的工作要做好，比如藥物的設計和生產質量，前期的藥效或者安全性、耐受性，早期臨床數據一定要過硬、扎實，這樣才能得到FDA、EMA、CDE的認可。”錢雪明指出。

實際上，由于新藥從研發到上市是一個費錢費力費時又風險很大的過程，因此License-in模式成為很多中國創新藥企一開始選擇的道路。在資本的加持下，可以幫助創新藥企形成一套資金+人脈+項目資源(License-in)+藥企的“成熟”組合，并借港股、科創板等市場優惠政策迅速IPO。

在License-in模式下也涌現出眾多優秀案例。例如，再鼎醫藥用“投資邏輯”做研發，將“license-in”帶來的利潤反哺自主新藥研發，從而實現良性循環，實現經濟效益最大化；百濟神州獲得Mirati Therapeutics公司sitravatinib在亞洲(日本除外)、澳大利亞和新西蘭的開發、生產和商業化的獨家授權，以此拓展產品線。

此外，加強國際化合作也成為一大方向。如西比曼生物科技與阿斯利康全球在CAR-T相關藥物研發方面的合作等。

“只有憑借廣泛的資源和專業優勢，持續擴容創新生態，企業才能取得長足的發展。從阿斯利康本身出發，不能說我們能規避掉所有風險，至于被投的企業和合作伙伴，包括和黃醫藥、琺博進、和譽生物等，我們也會盡可能的對他們給予幫助，減少失敗的風險。”王磊說。

（文章來源：21世紀經濟報道）

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