2017年10月，昆明理工大學實驗員李俊把一種特殊的細胞注射進患有帕金森病的恒河猴體內。兩周后，這只本已經肌肉僵直、整天趴在籠子里的猴子竟然逐漸挺起身子，能自己抓東西吃了。

這是李俊從事科研工作幾年來，感到最興奮的一刻。

他們后來又陸續為另外8只猴子進行了注射。無一例外，這些猴子原有的帕金森病癥狀都得到了改善，而且隨著時間推移，與健康猴的差異越來越小。更值一提的是，經過漫長的5年（相當于人類壽命的22年左右）后，這些猴子依然保持著顯著的治療效果。

【資料圖】

近日，這篇由昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院李天晴教授、季維智院士團隊完成的論文，發表在帕金森病領域的重要期刊npj Parkinsons Disease上。

第一作者：李俊（左一），栗楠（左二），魏景寬（左三）；通訊作者：李天晴（右一）

在大腦里“種”下能治病的細胞

帕金森病是繼腫瘤、心腦血管病之后中老年健康的“第三殺手”，其發病率和死亡率都非常高，6年內的死亡率高達66%。

帕金森病是由中腦黑質多巴胺能神經元死亡，導致紋狀體多巴胺分泌減少所引起的。因此缺啥補啥，當前臨床上采用的藥物治療方法，主要是口服L-左旋多巴胺。但口服該物質幾乎有99%都會在血液系統里代謝掉，只有約1%能進入大腦發揮作用。這樣的藥物不僅利用率低，長期使用還容易導致一系列副作用，如運動障礙，認知障礙，睡眠障礙等。

李天晴/季唯智團隊長期致力于靈長類動物干細胞研究。他們想，可不可以制造一種基因工程化的細胞，把它定點移植到紋狀體，讓它在大腦內直接表達多巴胺神經遞質。如果這種細胞可以在體內存活，就可以持續釋放多巴胺神經遞質。這比經常吃藥更加方便，而且長期下來，成本也更低。

“這個想法最初誕生于2014年。”李天晴對《中國科學報》說，當時他恰好承擔了科技部一個關于帕金森干細胞治療的項目。他的團隊把3個特定基因：TH、GCH和AADC，轉入一個細胞系里，讓這個細胞系可以表達多巴胺神經遞質。經過大量的安全性評估工作后，他們先把這種基因工程化間充質干細胞注射進患有帕金森病的大鼠體內。一兩周之后，這些大鼠的癥狀就得到了顯著緩解。

“這個現象讓我們非常振奮，我幾乎有兩個晚上完全沒有睡著。”李天晴說，“我們立刻決定，在這個基礎上開展靈長類動物實驗。”

如果在與人類最為接近的靈長類動物身上，這種療法也能安全地產生療效，那無疑將是一個重大突破。

與此同時，每個人都清楚，做靈長類實驗，意味著多么漫長的研究周期。

李天晴

看到希望了，就多堅持一下

李俊是讀碩士研究生期間接手這個課題的。當時就有師兄師姐提醒他：這個課題周期太長了，有可能影響畢業，不如做點別的。

但李俊的想法不一樣。他的爺爺患有嚴重帕金森病，在短短幾年內，就從每天早晨能出去遛彎的生活狀態，一步步惡化到手腳不由自主地震顫，生活逐漸難以自理。正因如此，他對這個課題懷有一份別樣的感情。

“特別是細胞注射進大鼠和猴子體內，看到這些動物有了顯著的好轉，我就覺得，既然看到希望了，為什么不多堅持一下？”他說。

研究過程充滿挑戰。他們是從帕金森病恒河猴模型構建開始做起的。最初猴子出現了類似帕金森病的癥狀，大家以為模型制作成功了。但是跟臨床醫生一交流，又發現猴子的癥狀還沒有那么典型。

為了更加深刻地理解這種疾病，李俊等人還加入了帕金森病的病友群，像做采訪一樣，咨詢他們的切身體驗。他們還和相關領域的研究人員交流，總結各方經驗，終于在2016年的12月12日，成功建立了第一只穩定的帕金森病模型猴。

憑借成功建模的工作，李俊并沒像很多人預期的那樣遭遇延期，順利拿到了碩士畢業證。畢業后，他沒有繼續攻讀博士，而是根據自己的特點和所長，留在這里做一名實驗員，繼續和猴子們打交道。

2017年后，他親眼看到接受過基因工程化間充質干細胞注射的猴子們，開始恢復運動，恢復食量，體重逐漸回升到與患病前接近的水平。而那些對照組的猴子，身體狀態則每況愈下。

最初，他們只打算觀察兩年。然而兩年過去了，這些猴子的狀態越來越好，在這期間，除了兩次間充質干細胞移植外，沒有其他特殊處理。這讓研究人員們意外又驚喜，于是決定繼續觀察，這一觀察就是整整5年。

所有治療組的猴子，包括那些一度完全失去自我運動和進食功能的重癥猴，都在這5年間保持了良好的治療效果。

團隊合影

什么時候能走向臨床？

2022年8月，研究團隊把這項工作投稿到帕金森病領域的知名刊物npj Parkinsons Disease上，審稿過程非常順利，論文于2022年12月22日在線發表。

“你們的研究文章報道了有趣的結果……結果令人信服地支持結論，顯示移植多巴胺間充質干細胞后，動物們表現出運動行為的改善，以及與紋狀體多巴胺水平有關的認知恢復。這篇論文對帕金森病的細胞替代治療領域做出了重要貢獻。”審稿人這樣寫道。

論文發表后，李天晴收到很多帕金森病患者發來的信息。他們問：你們什么時候能把這項成果運用到臨床呢？

“從目前的動物試驗來看，我們這套療法具有操作簡便、見效快、能在較長時間內穩定維持療效的優點。特別是與其他細胞藥物，如120萬元一針的CAR-T抗癌藥物相比，這種工程化的細胞很容易擴增，因此治療成本也不會很高。”李天晴說。

目前他們正在與企業聯系合作，希望能夠實現這種細胞的標準化、規?；苽?，經過大量安全性和有效性評估后，進一步推向臨床試驗。

“我只是一個科研工作者，并不是很擅長后續臨床試驗和商業合作的事情。因此我很希望相關領域的專業人士能夠參與進來，和我們一起努力推進。”李天晴說，“如果未來這項成果能夠真正應用于臨床，造福廣大帕金森病患者，那將是我們最榮幸的事情。”

論文DOI：10.1038/s41531-022-00440-6

（照片提供自李天晴實驗室）

標簽： 帕金森病